2023 AACR年會上和譽醫藥五項研究成果精彩亮相

ABSK021

A potent and selective small molecule inhibitor of CSF-1R ABSK021 demonstrates strong efficacy in preclinical models of osteosarcoma

LB329

ABSK112

Discovery and characterization of ABSK112, a next-generation and potential best-in-class EGFR Exon20 mutant inhibitor with superior selectivity and brain penetration ability

LB327

ABSK071

A next-generation KRASG12C inhibitor ABSK071 demonstrated broad synergy with other therapeutic agents in KRASG12C mutated cancer models

LB316

ABSK012

Discovery & characterization of a next-generation FGFR4 inhibitor overcoming resistant mutations

LB328

ABSK121

Discovery and characterization of a next-generation FGFR inhibitor overcoming FGFR resistant mutations

LB317

一、Pimicotinib（ABSK021）

標題: A potent and selective small molecule inhibitor of CSF-1R ABSK021 demonstrates strong efficacy in preclinical models of osteosarcoma

CSF-1R強效選擇性小分子抑製劑ABSK021在臨床前骨肉瘤模型中顯示出強大的藥效

摘要編號: LB329

研究背景：

骨肉瘤是兒童和年輕人中最常見的原發性惡性骨腫瘤。目前手術聯合多種化療是骨肉瘤患者的標準治療方法。然而，骨肉瘤轉移患者的五年生存率不到 30%，在過去 30 年中長期預後也未得到改善，這是一個高度未被滿足的醫療需求。CSF-1/CSF-1R信號通路對於髓系細胞，包括破骨細胞和單核/巨噬細胞的存活、功能、增殖和分化至關重要。據報道，在臨床前模型中，靶向腫瘤細胞或者腫瘤相關巨噬細胞上的CSF-1R可以限製骨肉瘤的進展。ABSK021是一個口服，高活性和高選擇性的CSF-1R小分子抑製劑，在臨床1b試驗中對晚期腱鞘巨細胞瘤患者展現出顯著的抗腫瘤療效和良好的安全性。通過一系列臨床前體外和體內實驗，以及骨肉瘤患者的表達分析，我們證明了ABSK021具有治療骨肉瘤患者的潛力。

結論： ABSK021在臨床前骨肉瘤模型中展現出強效的CSF1R活性抑製和相應的抗腫瘤活性。在骨肉瘤患者中也發現了高比例的CSF1R表達，表明ABSK021具有在臨床上成為骨肉瘤新的治療方法的巨大潛力。

二、ABSK112

標題: ABSK112, a potential best-in-class EGFR exon 20 mutant Inhibitor with excellent selectivity and brain penetration

潛在最優EGFR exon20突變的小分子抑製劑ABSK112, 具有極佳選擇性和入腦特性

摘要編號: LB327

研究背景：

EGFR 外顯子20插入突變包括了一系列突變，是臨床上確證的致癌性突變，在肺癌和其他多種腫瘤中均有發生。盡管已經有一些EGFR 外顯子20插入突變抑製劑進入臨床階段或取得的臨床批件，但由於諸如針對野生型EGFR或其他激酶的選擇性有限，突變覆蓋不完全，以及缺乏入腦特性等問題，在安全性和有效性上還留有很大進步空間。基於此，我們開發了全新的下一代EGFR 外顯子20插入突變抑製劑ABSK112。與其他同類抑製劑相比，它表現出針對野生型EGFR和其他激酶的優秀選擇性，同時能夠覆蓋絕大部分 EGFR 外顯子20插入突變譜，並且有很好的入腦特性。

結論： ABSK112是領先的新一代 EGFR外顯子20插入突變抑製劑，具有針對比野生型EGFR的高選擇性和高腦穿透能力，並且在各種 EGFR 外顯子20插入突變的異種移植模型中具有出色的體內功效，比臨床階段競爭對手具有更廣泛的突變覆蓋範圍。

三、ABSK071

標題: A next-generation KRASG12C inhibitor ABSK071 demonstrated broad synergy with other therapeutic agents in KRASG12C mutated cancer models

新一代KRAS G12C抑製劑ABSK071在KRAS G12C突變腫瘤模型中與其他藥物聯用表現出廣泛的聯合用藥效果

摘要編號: LB316

研究背景：

KRAS基因在人類腫瘤中經常發生突變，在約90%的胰腺癌、約35%的結直腸癌和約25%肺癌病人中會發生KRAS基因的突變。KRAS G12C突變(第12位的甘氨酸突變為半胱氨酸)約占肺癌的14%，結直腸癌的4%，以及胰腺癌的2%。目前，已有兩種KRAS G12C共價抑製劑通過FDA的加速審批程序被批準上市，單藥用以治療伴有KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），它們分別為安進公司的Sotorasib (AMG-510)和Mirati公司的Adagrasib (MRTX-849)。

盡管使用KRAS G12C抑製劑的部分患者表現出一定的臨床獲益，但對大多數患者來說其抗腫瘤效果有限，並且存在潛在的耐藥風險。因此，一方面需要開發抗腫瘤活性更好的新一代KRAS G12C抑製劑以提高抗腫瘤效果，另一方面需要通過與其他藥物的聯合用藥來提高KRAS G12C抑製劑的抗腫瘤活性。這些方法可以克服Sotorasib和Adagrasib的局限性，並為患者帶來更大的臨床獲益。

結論： ABSK071是新一代KRAS G12C抑製劑，表現出更強的體外生物學活性以及體內抗腫瘤藥效。ABSK071與多種靶向治療藥物和免疫治療藥物聯用表現出廣泛的聯合用藥效果，預示著其具有更大的聯合用藥潛力用以治療更多的KRAS G12C突變的腫瘤患者。

四、ABSK012

標題: Discovery & characterization of a next-generation FGFR4 inhibitor overcoming resistant mutations

可以克服耐藥突變的新一代FGFR4抑製劑的發現和表征

摘要編號: LB328

研究背景：

成纖維細胞生長因子(FGF)19和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）4信號通路的過度激活在肝細胞癌（HCC）的癌癥發生過程中扮演著非常重要的角色，FGFR4抑製劑也已經在臨床實驗中顯示出對於FGF19過表達病人的藥效。然而，所觀察到的臨床活性經常在幾個月後就發生了腫瘤的復發。在大約30%的FGFR4抑製劑有效的病人中都會有獲得性的FGFR4耐藥突變的發生。類似的FGFR4突變也被發現在7-10%的橫紋肌肉瘤（RMS）以及雌激素受體陽性的侵入性的小葉乳腺癌病人中。一代的FGFR4抑製劑對於這些獲得性或者新生的耐藥突變幾乎沒有活性。因此，需要新一代的FGFR4抑製劑為病人提供更好的醫療方案。采用計算機輔助結構設計以及藥物化學的設計，我們發現了一個新一代的FGFR4抑製劑，ABSK012.它在新生及獲得性的FGFR4耐藥突變中展現了很強的活性，且對野生型的FGFR4也保留了很強的抑製。

結論：這些數據首次證明了ABSK012是新一代的高選擇性的強效小分子 FGFR4 抑製劑，而且可以克服FGFR4的耐藥突變。它優秀的臨床前性質支持它盡快進入臨床開發階段進行評估

五、ABSK121

標題: Discovery and characterization of a next-generation FGFR inhibitor overcoming FGFR resistant mutations

可以克服耐藥突變的新一代FGFR抑製劑的發現和表征

摘要編號: LB317

研究背景：

成纖維細胞生長因子受體(FGFR)在腫瘤的發展中有重要的作用，抑製FGFR可以阻礙腫瘤細胞的增殖和生長。有四個選擇性的FGFR抑製劑被批準上市（erdafitinib, pemigatinib, infigratinib, 以及 futibatinib），還有一些其他在臨床開發階段。不幸的是，在這些一代的FGFR抑製劑治療之後，經常會產生獲得性的耐藥，而且常常和次生的FGFR2/3激酶區域突變的發生相關。因此選擇性的靶向FGFR2/3以及它們的耐藥突變，可以為復發的病人提供二代的治療手段。采用計算機輔助結構設計以及藥物化學的設計，我們發現了一個新的下一代的選擇性FGFR抑製劑，ABSK121。它在FGFR依賴性的腫瘤模型中展現了非常好的抗腫瘤活性，而且對新生及獲得性的FGFR耐藥突變都有很強的活性。在本次壁報中，我們展示了ABSK121的臨床前體外和體內數據。

結論：這些數據首次證明了ABSK121是新一代的高選擇性的強效小分子 FGFR抑製劑，而且可以克服FGFR的耐藥突變。它優秀的臨床前性質支持它盡快進入臨床開發階段進行評估。