五項亮眼數據公佈德琪醫藥在2022 AACR上展示臨床前管線的研究成果

By PR Newswire on 11 Apr 2022

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公司將於AACR 2022（4月8日至13日）公佈五個創新管線品種的臨床前數據。

所涉及的管線品種包括ATG-037、ATG-018、ATG-022、ATG-012和ATG-008。

中國上海和香港2022年4月11日 /美通社/ -- 致力於研發，生產和銷售同類首款及/或同類最優血液及實體腫瘤療法的商業化階段領先創新生物製藥公司-德琪醫藥有限公司（簡稱「德琪醫藥」，香港聯交所股票代碼：6996.HK）今日宣佈公司將於4月8日至13日在新奧爾良以線下和線上形式舉行的2022年美國癌症研究協會（AACR 2022）年會上展示五篇摘要壁報。
（https://www.aacr.org/professionals/meetings/myaacr-support/）

德琪醫藥首席科學官單波博士表示：「我們即將在AACR 2022上公佈的臨床前數據展現了德琪醫藥五個創新管線品種的進展。這些品種靶向作用於腫瘤藥物研發中的幾個熱點機制，它們包括腫瘤微環境（TME）調節劑ATG-037；通路抑制劑ATG-018、ATG-022和ATG-008；以及抗體偶聯藥物（ADC）ATG-022。這些研究數據對我們臨床開發方案的制訂起到了至關重要的指導作用，並將幫助我們選擇可有效預示療效的生物標誌物和擴大目標患者範圍的聯用藥物。我們很高興能與腫瘤領域的同行們分享這些成果。」

以下為壁報及摘要的詳細信息：

強效CD73小分子抑制劑ATG-037較抗CD73抗體藥物可更加有效的逆轉在高AMP的微環境中的免疫抑制

摘要編號：2576

分會場：細胞週期、增殖抑制劑和免疫治療藥物

日期和時間：2022年4月12日上午9:00至下午12:30（美國中部時間）

地點：壁報展示區21

該項研究旨在比較強效選擇性口服CD73小分子抑制劑ATG-037和兩款抗CD73抗體藥物的T細胞活性。CD73是一種在腫瘤微環境中高表達的酶，它可將AMP降解為腺甘，從而導致免疫抑制和腫瘤惡化。本研究通過體外試驗評估了每個藥物對CD73酶活性抑製作用和逆轉由AMP/adenosine介導的T細胞功能抑制的能力。相較於另外兩款抗體藥物，ATG-037展現出更強的，完全的細胞表面CD73的抑制活性。

同時，如圖所示，文章作者發現ATG-037較其它已經進入臨床的抗CD73抗體藥物，可在較高AMP環境中更有效地恢復T細胞功能。這些數據表明CD73小分子抑制劑較CD73阻斷型抗體具有潛在的治療優勢。德琪醫藥正在開展一項ATG-037單藥及聯合抗PD-1抗體用於治療局部晚期/轉移性實體瘤患者的I期臨床試驗。

新型ATR抑制劑ATG-018在臨床前腫瘤模型中的療效

摘要編號：2604

分會場：DNA損傷反應和修復

日期和時間：2022年4月12日上午9:00至下午12:30（美國中部時間）

地點：壁報展示區22

該臨床前研究總結了支持ATG-018這款ATR小分子抑制劑開發的藥理學數據。靶向抑製藥ATR激酶（共濟失調性毛細血管擴張和Rad3-相關激酶）可增加雙鏈斷裂的存積，這對依賴於DNA損傷應答（DDR）的腫瘤細胞具有重要意義。研究在一組包含142個腫瘤細胞系和3個CDX小鼠模型中評估了ATG-018的抗腫瘤活性，同時鑒別了潛在的預測性生物標誌物。在體外試驗中，ATG-018顯示了對於ATR酶活性的強大抑製作用和對多種實體瘤以及血液瘤癌細胞增殖的強效抑制，且對正常外周血單核細胞（PBMCs）的存活無顯著影響。

此外，研究還發現了多個與ATG-018敏感性相關的基因表達變化，這些差異基因具有成為預測性生物標誌物的潛力。如圖所示，文章作者發現ATG-018在多個具有特定DDR相關突變的實體瘤/血液腫瘤的CDX小鼠模型中顯示出良好的抗腫瘤活性。以上研究結果均提示了ATG-018具有與同源重組缺陷的合成致死潛力，以及廣泛的適應症潛力。ATG-018對腫瘤細胞良好的增殖抑制活性預示著該藥物單藥及聯合療法對於多種依賴DDR的腫瘤具有治療潛力。同時，對於特定預測性生物標誌物的開發也將支持該藥物作為靶向藥物的應用。德琪醫藥計劃在2022年內提交ATG-018的首個臨床試驗申請（IND）。

靶向作用於Claudin 18.2的抗體偶聯藥物ATG-022在胃癌患者的異種移植模型中顯示了優異的體內療效

摘要編號：1143

分會場：臨床前和臨床藥物學

日期和時間：2022年4月11日上午9:00至下午12:30（美國中部時間）

地點：壁報展示區25

該項臨床前研究在多個胃癌的異種移植模型（PDX）中對靶向作用於Claudin18.2（CLDN18.2）的ADC藥物ATG-022進行了評估，以判斷其在不同CLDN18.2表達水平腫瘤中的治療潛力。有相當比例的胃癌和胰腺癌存在CLDN18.2異常表達。針對CLDN18.2的單克隆抗體藥物的研究顯示，儘管該藥物聯合化療顯示了積極的臨床獲益，但它在CLDN18.2低表達的患者中療效並不理想。

這項在此次AACR大會上發佈的臨床前研究顯示：ATG-022以極高的親和力（低於納摩爾級別）與CLDN18.2結合，顯示了強效的體內和體外抗腫瘤活性，並在CLDN18.2高表達和低表達的模型中顯示了極高的劑量依賴的體內活性。此外，該研究還在CLDN18.2低表達的PDX腫瘤模型中觀察到了顯著的體內療效，尤其是在低表達的模型中。如圖所示，ATG-022較另外一款靶向作用與CLDN18.2的ADC藥物顯示了優越性。另外ATG-022可實現與CLDN18.2的高特異性結合，且不影響具有CLDN18.1表達的細胞。此外，ATG-022對動物體重幾乎沒有影響，這進一步預示了該藥物良好的安全性。文章作者在結論中指出，ATG-022顯示了為具有不同CLDN18.2表達水平的胃癌患者帶來臨床獲益的潛力。目前，德琪醫藥正在推進ATG-022的臨床前研究。

Kras（G12C）抑制劑聯合SHP2、ERK1/2、mTORC1/2或XPO1 抑制劑在攜帶Kras（G12C）變異的腫瘤中的協同效應

摘要編號：2679

分會場：信號通路抑制劑

日期和時間：2022年4月12日上午9:00至下午12:30（美國中部時間）

地點：壁報展示區25

該項臨床前研究旨在尋找可克服KRAS G12C抑制劑治療中常見的無進展生存期較短（與獲得性耐藥相關）這一臨床困境的聯合療法。該研究在實體腫瘤CDX模型中評估了KRAS G12C抑制劑ATG-012分別聯合作用於受RASi影響的多個腫瘤通路的四款藥物的抗腫瘤活性，這些藥物是：1）SHP2抑制劑，ET0038；2）ERK 1/2激酶抑制劑，ATG-017；3）TORC1/2激酶抑制劑，ATG-008；及4）XPO-1抑制劑，塞利尼索。

ATG-012單藥不僅在治療的第27天顯示了具有劑量依賴的腫瘤生長抑制，同時，如圖所示，文章作者還發現 ATG-012與其他所研藥物的雙藥組合在研究中顯示了體內協同作用。尤其值得一提的是，ATG-012與德琪臨床階段的ERK抑制劑ATG-017具有良好的體內和體外協同效果，未來在臨床上可應用於解決KRAS抑制劑快速耐藥的問題。這些數據揭示了多個潛在的ATG-012聯合療法，這些聯合療法經進一步開發後可用於治療存在耐藥的患者，並針對性的治療患有特定類型腫瘤或具有特定組織學特徵的攜帶KRAS G12C突變的患者。目前，德琪醫藥正在推進ATG-012的臨床前研究。

MUC5B突變可以作為肺癌治療中預測mTORC1/2 抑制劑ATG-008療效的生物標誌物

摘要編號：4032

分會場：分子藥物學

日期和時間：2022年4月13日上午9:00至下午12:30（美國中部時間）

地點：壁報展示區26

該研究旨在評估MUC5B突變作為生物標誌物在正向預測mTORC1/2抑制劑ATG-008（Onatasertib）在肺癌治療中的療效潛力。ATG-008是一款mTOR複合物1/2的雙重激酶抑制劑。mTOR複合物對於細胞的生長、代謝、增殖和存活具有調節作用。雖然腫瘤通常存在mTOR通路下調，但mTOR抑制劑在肺癌治療中的療效有限。本研究使用ATG-008體外處理了31個不同肺癌細胞系，以確定劑量反應並尋找和ATG-008敏感度相關聯的基因突變、擴增和表達。

如圖所示，文章作者發現，在體外或肺癌小鼠模型中，MUC5B突變與ATG-008更為強效的抗腫瘤活性相關。粘蛋白MUC5B在正常的肺細胞中起著關鍵的保護作用，並在多種腫瘤中被報道和預後相關。文章還特別指出，黑色素瘤、子宮內膜癌，結腸癌、食管癌和宮頸癌等癌症種類中也存在高比例的MUC5B突變，這就極大地擴展了MUC5B這一ATG-008藥效的預測性生物標誌物的臨床應用潛力。目前，德琪醫藥正在開展多項ATG-008的I期和II期臨床試驗。

關於德琪醫藥

德琪醫藥有限公司（簡稱「德琪醫藥」，香港聯交所股票代碼：6996.HK）是一家以研發為驅動並已進入商業化階段的生物製藥領先企業，致力於為亞太乃至全球患者提供最領先的療法，治療腫瘤及其他危及生命的疾病。自2017年正式運營以來，通過合作引進和自主研發，建立了一條從臨床前到臨床階段不斷延展的豐富產品管線。目前，德琪醫藥擁有15款在研產品，其中 5款產品擁有包括大中華市場在內的亞太權益，10款產品具有全球權益。德琪醫藥已在美國及多個亞太市場獲得23個臨床批件（IND），並遞交了6個新藥上市申請（NDA），其中塞利尼索/ATG-010/ XPOVIO^®已獲得中國、韓國、新加坡和澳大利亞新藥上市申請的獲批。德琪醫藥將以「醫者無疆，創新永續」為願景，專注於同類首款和同類最優療法的早期研發、臨床研究、藥物生產及商業化，解決亟待滿足的臨床需求。

前瞻性陳述

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