基準醫療文章速遞：乳腺癌診斷液體活檢研究取得令人驚喜的新成績
外周血游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的效果堪比、甚至超過乳腺鉬靶
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廣州2021年9月13日 /美通社/ -- 近日，基準醫療范建兵博士團隊與哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院龐達教授團隊在Nature子刊 -- 《npj Breast Cancer》（中科院一區）發表了題為《Circulating cell-free DNA-based methylation patterns for breast cancer diagnosis》（《外周血游離DNA甲基化模型用於乳腺癌診斷》）的文章，首次證明外周血游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的效果堪比、甚至超過乳腺鉬靶。
- 乳腺癌發病率、死亡率逐年升高
最新GLOBOCAN數據顯示：2020年中國乳腺癌新發病例42萬（占所有腫瘤9.1%），死亡病例近12萬（占所有腫瘤3.9%），5年患病率近139萬；在我國女性常見惡性腫瘤中排名第1位。此外，隨著乳腺癌風險因素的不斷變化（推遲生育、生育次數減少、肥胖以及缺乏運動），導致乳腺癌在我國發病率快速上升且日趨年輕化[1]。
- 早篩、早診、早治，乳腺癌可以治癒
《中國臨床腫瘤學會》指出：注重篩查、早診和早治，早期發現的乳腺癌是可以治癒的。乳腺鉬靶檢查是最常用的乳腺癌篩查手段之一，目前基於乳腺鉬靶檢查，乳腺癌死亡率降低了28-45% [2]。鉬靶對於乳腺癌檢測的靈敏度為70%，特異性為92% [3]，但亞洲女性乳腺腺體緻密，嚴重限制了其發現乳腺癌的靈敏度，並且鉬靶檢查本身有一定的局限性：（1）鉬靶檢查會產生一定放射性損傷，因此女性一生中不宜接受過多的檢查；（2）年輕女性乳腺組織處於敏感期，容易引起疼痛，因此應盡量避免和減少鉬靶攝影檢查以降低其不適影響；（3）鉬靶檢查的靈敏度受到乳房密度、攝片次數、讀片醫師的經驗影響，比如對年輕女性的靈敏度低於老年女性；因此，不建議40歲以下女性選擇鉬靶檢查。
基於上述局限性，臨床中急需一種新穎而準確的檢測方法來彌補乳腺鉬靶在早期乳腺癌檢測中的不足。
龐達教授團隊表示，隨著近年來高通量測序技術的普及，血漿游離核酸檢測獲得了突飛猛進的發展，在腫瘤診斷和治療方面發揮越來越重要的作用。本次研究表明血漿游離核酸甲基化檢測在乳腺癌診斷方面表現優越，有挑戰傳統影像學的趨勢，有望彌補乳腺鉬靶檢查的不足。
基準醫療作為國內首家將ctDNA甲基化高通量測序技術用於腫瘤早診的企業，將繼續深入研究和驗證游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的泛化性能，力求早日完成乳腺癌早檢產品的開發，造福廣大女性群體。
以下為本研究的內容分享：
- 構建乳腺癌診斷的甲基化預測模型
本研究從TCGA數據庫中40對配對的乳腺癌及其癌旁正常組織的甲基化數據，篩選獲得一個包含3,288個生物標誌物（marker）的乳腺癌特異性甲基化panel。通過進一步分析40對配對乳腺癌組織和血漿臨床樣本的甲基化信號，從上述panel中篩選到1,996個可用的乳腺癌特異的甲基化marker集。本研究從哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院入組333例受試者（包括204例女性乳腺癌患者以及129例健康志願者）的血漿樣品（年齡範圍37–76歲，平均年齡51歲），並將其分為三個隊列（訓練集160例，驗證集69例，獨立測試集104例）。通過訓練集和驗證集，利用靶向亞硫酸鹽測序，從上述篩選後的marker集中，訓練構建了一個26-marker 的乳腺癌診斷預測模型。該模型在驗證集中區分乳腺癌和健康人群的靈敏度為89.37%，特異度100%。
圖1：乳腺癌游離DNA甲基化研究流程圖
- 26-marker模型具有較好的區分乳腺癌患者與健康人群的診斷性能
在獨立測試集（n=104）中，26-marker模型能夠以較高的準確度（AUROC=0.9449，AUPRC=0.8640）區分乳腺癌患者和健康人；通過對該模型進行進一步簡化後得到一個4-marker甲基化模型（cg23035715，cg16304215，cg20072171，和cg21501525），該模型具有與26-marker模型相似的診斷能力（AUROC=0.9249，AUPRC=0.8455）。且4-marker模型的對乳腺癌檢測的整體靈敏度（83.67%）與26-marker模型（87.76%）接近。令人驚喜的是，我們還發現4-marker模型中的一個標誌物cg23035715，在獨立測試集中，此marker也能單獨準確地對乳腺癌和正常人群進行區分（AUROC=0.9048，AUPRC=0.8243）。因此，26-marker模型具有較好的區分乳腺癌患者與健康人群的診斷性能。
- 26-marker模型對於乳腺癌的診斷性能優於鉬靶
本研究進一步比較了26-marker甲基化模型與鉬靶在乳腺癌檢測中的檢測性能，該模型對於乳腺癌的診斷能力（AUROC=0.9815，AUPRC=0.9800）優於鉬靶（AUROC=0.9315，AUPRC=0.9490）（圖2）。此外，26-marker甲基化模型區分乳腺癌和健康人的靈敏度為94.79%，特異度為98.70%；而以往研究則表明鉬靶對於乳腺癌診斷的靈敏度在 68-93% 之間[3]。由此可見，26-marker甲基化預測模型對於乳腺癌的診斷性能，無論準確度還是靈敏度均優於鉬靶。
圖2：甲基化模型與鉬靶對乳腺癌診斷能力比較
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參考文獻 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2021;71(3):209-49. 2. Hackshaw A. The benefits and harms of mammographic screening for breast cancer: building the evidence base using service screening programmes. SAGE Publications Sage UK: London, England; 2012. 3. Ohuchi N, Suzuki A, Sobue T, Kawai M, Yamamoto S, Zheng Y-F, et al. Sensitivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial (J-START): a randomised controlled trial. The Lancet. 2016;387(10016):341-8. 相關鏈接：
關於基準醫療 引領精準醫療，造福千家萬戶。 基準醫療成立於2015年，是一家國際領先的採用甲基化高通量測序進行癌症早篩早診產品開發的公司。創始人范建兵博士是基因檢測領域的國際領軍人物，擁有近30年從事人類基因組學、基因芯片(Microarrays)及高通量測序技術開發的經驗。 基準醫療是國內首家將ctDNA甲基化高通量測序技術用於腫瘤早診的企業，並自主構建了全球最大的中國人群癌症早期甲基化數據庫。自創立以來，基準醫療一直致力於自主開發真正具備臨床價值的單癌種、多癌種乃至泛癌種早篩早診產品,產品管線覆蓋了包括肺癌、乳腺癌、消化道癌症和泌尿系統癌症在內的超過70%高發癌種。此外，基準醫療還自主打造以肺癌早篩早診和治療為中心的大數據和人工智能平台。 更多產品信息與商務合作，歡迎撥打400-930-0052垂詢。
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